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May 24, 2023

マウスの化学シグナルの変動は遺伝的に制御され、環境によって調節される

Rapporti scientifici Volume 13,

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8573 (2023) この記事を引用

191 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

ほとんどの哺乳類、特にマウスでは、化学コミュニケーションは、他の個体からの行動学的に適切なフィットネス関連の合図の検出に依存しています。 マウスでは尿がこれらのシグナルの主な供給源であるため、プロテオミクスとメタボロミクスを利用して化学シグナル伝達の主要な構成要素を特定しました。 我々は、2つのハウスマウス亜種であるMus musculus musculusとM. m.の遺伝的背景、性別および環境の表現において、尿中の揮発性物質とタンパク質との間に対応関係があることを示す。 ドメスティックス。 私たちは、環境がプロテオミクスおよびメタボロミクスの変動に強い影響を及ぼし、揮発性の混合物が男性をよりよく表すのに対し、女性は驚くほど性別に偏ったタンパク質を持っていることを発見しました。 機械学習と複合オミックス技術を使用して、生物学的特徴に関連する代謝産物とタンパク質の混合物を特定しました。

すべての生物は、環境や他の個体からの化学信号に常に直面しています。 マウスでは、これらの信号は多くの場合、脳内の先天的 1 または学習 2 の表現に作用し、生存と適応度を促進する行動反応を生み出します。 たとえば、オスのマウスは、他のオスの回避行動やメスの性的魅力につながる、自分の健康状態を宣伝する信号を生成する可能性があります 3,4,5。 これらの信号の一部は種固有または準固有であり、仲間の認識に使用されます6,7。 さらに、性別に関係なく、どんな人も、好きな食べ物を表す合図に従うか、捕食者を表す合図を避けるでしょう8。 ほとんどの行動研究は、単一または少数の化合物やタンパク質のシグナル伝達分子としての効果に焦点を当てています。 しかし、動物とその周囲の環境はより複雑で、単一または複数の化合物が研究される代わりに、細菌 9 や植物 10 を含むほとんどの生物は n 次元配列の化合物を生成します。 多くの場合、受信者の行動や生理学的反応を誘発するのは、これらの花束の構成です11。 このパズルをさらに複雑にするために、同じ合図に対する反応が環境要因によって異なる可能性があります。 そこで私たちは、個人の性別や遺伝的背景などの生物学的形質がプロテオームまたはメタボロームによって現れるのか、そしてこれら 2 つのセットがどの程度関連しているか、さらには相関関係があるのか​​を尋ねました。 これは、性的信号が性的二形性回路を刺激し、副嗅球12と内側扁桃体13における性的二形性感覚表現を刺激することが知られているため重要であるが、これらの表現を引き起こす可能性のある化学信号についての包括的な見解は不足している。 一般に、私たちは、視覚的な手がかりよりもフィットネスに関連した嗅覚的な手がかりが重要である生物において、セクシュアリティがどのように表示されるかに興味を持っていました。

マウスの尿には、嗅覚シグナルとして機能するさまざまな分子が大量に含まれています。 それらは、主要嗅上皮および/または鋤鼻器官 (VNO) の化学感覚受容体によって検出可能です14、15、16、17、18、19、20、21、22。 これらのシグナルは、選択された不揮発性主要尿タンパク質 (MUP)32,33、短ペプチド 34,35、および/または揮発性有機化合物（VOC）36、37、38。 マウスでは、VOC は嗅覚組織によって検出可能な強力なシグナルであると考えられ18,39、一方、MUP は主に 8 本鎖のベータバレル内のこれらのシグナルの輸送体であると考えられていました 37,40,41,42,43,44,45,46,47したがって、個々の匂いの特徴が形成されます48。 しかし、さまざまな著者は、特定の MUP が VNO によって検出可能なシグナルをそれ自体で表しており、男性に偏った MUP20 (ダルシンとして知られる) を含むこれらの分子の一部が、攻撃性 33、配偶者認識 52、学習 32 などの複雑な先天的行動を誘発することを実証しました。 。 しかし、これまでのほとんどすべての研究はMUPのみに焦点を当てていたため、特に野生のげっ歯類において、化学伝達にも関与している可能性のある尿タンパク質と揮発性物質の全範囲を示した研究はまだ存在しない。

MUP は雄の性的シグナル伝達にとって重要であるため、マウスの尿中に非常に豊富で雄に偏っており 53,54,55 、そこで 8 本鎖のベータバレル内の小さな揮発性化合物を保護して輸送し 40,56 、さらにその放出を遅らせる 57 。 興味深いことに、MUP パターンと性的二形性のレベルは亜種特異的であるため 7,58,59、MUP は亜種認識における候補分子としても重要です 60,61,62。 女性は男性よりも MUP が少ないものの、尿 29 および膣分泌物 63 中のタンパク質の濃度は発情周期を通じて変化し、発情中に最大値に達するため、これらのタンパク質は女性の性的状態のシグナル伝達にも関与しています。 同様に、社会的地位も MUP の生成に影響します。 これは、野生由来の M.m. で示されています。 実験室環境 28 と半自然の囲いの中で、雄が縄張りを獲得し、社会的に優勢になった後、MUP の排泄量が 2 倍になりました 64 。 MUP 量は尿中の全タンパク質の最大 85% (またはそれ以上) を占めており 65、したがって、これらのタンパク質は、さまざまな恒常性維持機能、代謝機能、およびシグナル伝達機能に関与する他の数百の重要なタンパク質から注意をそらした可能性があります。

ハツカネズミに亜特異的および性特異的な違いがあるかどうかを調べるために、我々は 2 つの亜種 M. m. を代表するいくつかの野生由来系統から尿サンプルを収集しました。 musculus（MUS、7株）およびM.m. ドメスティックス（DOM、9株）。 重要なのは、両方の系統のグループが同じ飼育施設で飼育されていることです。 私たちは、メタボロミクスとプロテオミクスという 2 つのレベルの分解能で化学シグナル伝達の主要成分を検出することを目指しました。 そこで、ヘッドスペース二次元包括的ガスクロマトグラフィーと質量分析を使用して揮発性メタボロームを生成し、同じサンプルのアリコートを nLC-MS/MS によるプロテオームの分析に並行して使用しました。 亜種および性特異的な違いは、自然選択または性選択による進化的変化の代用として機能しました。 ただし、結果として得られるプロファイルは自然環境の影響を受ける可能性があるため、野生で捕獲された M. m. からの追加のサンプルを調査しました。 筋（wMUS）マウス。 まとめると、我々は、マウスの化学シグナル伝達についての新たな洞察を提供するために、各性別の 3 つのマウス グループから完全なプロテオームとメタボロームを分析しました。

プロテオミクス データセットには、各サンプルの尿 10 μl から生成された合計 958 個のタンパク質同定が含まれており、得られた発現マトリックスは LFQ 正規化されました (ラベルフリー定量 66)。 同量の尿 (10 μl) を使用して揮発性物質を抽出し、得られたデータ テーブルには、固有の質量と保持時間に基づいて合計 2,701 個の同定が含まれていました。 まず、同じグループの少なくとも 3 人の個人 (例: DOM 男性) によって生成された分子のみがさらなる分析に渡されるように、シングルトンとダブルトンのデータセットを削減しました。 したがって、最終的なプロテオミクス データセットには 416 個のタンパク質同定が含まれます。 揮発性物質に対しても同じフィルタリングを行いましたが、同じ分子が動物だけでなく空気中にも自然に発生する可能性があるため、揮発性メタボロームは偽陽性に敏感です。 偽陽性の影響を軽減するために、ブランク (つまり、サンプルが処理された研究室からの空気のサンプル) にのみ存在するすべての分子 (つまり、列) を除去しました。 残りのセットでは、2 つの正規分布の混合から生じる二峰性分布が検出されました。 これらの分布の重複については (「方法」を参照)、正規混合モデルから事後 p 値を計算し、ブランクとサンプルに属する p 値が p < 0.05 (つまり、対応する FD < 7.1) の場合、指定された行を削除しました。 このプロセスは、同一性尤度 IL < 0.9 に対応します (メソッドを参照)。 IL は、特定の揮発性物質が研究グループの特徴である可能性が高いかどうかを視覚化するのに便利なツールです。 このデータセットには最終的に合計 875 個の分子が含まれており、セット全体が分位点で正規化されました。 この研究のメタボローム成分の 54% 以上は、構造的に関連した脂肪族アルデヒドおよび脂肪族アルコールです。 これらの分子の炭素主鎖の長さは通常 C6 ～ C8 です。 最も豊富な分子は 2-ヘキセナール (33.8%) です。 2-ヘキセナールは、いわゆる「緑臭」(GO) の一部であり、これは、若葉や刈りたての草の匂いの原因となる 8 つの脂肪族 C6 アルデヒドと C6 アルコールの混合物です 1。いくつかの研究では、一部の哺乳類が高い嗅覚過敏性を示していることが示されています。ヒト 3 を含む GO2 に影響を及ぼし、マウスに対する抗うつ薬 4 および抗不安薬 2 効果を示しています。

データの変動の潜在的な原因を調査するために、大規模なデータセットで満足のいく予測パフォーマンスが得られる疎部分最小二乗判別分析 (sPLS-DA) を使用しました。 図 1A ～ C の 3 つの比較すべてにおいて、性別は 3 つのマウス グループ内でメタボロームとプロテオームの分離に影響を与える最も強い要因でした。 図 1A に、各性別の MUS と DOM のメタボロームが互いに分離されていることを示します。 MUS マウスと DOM マウスは同じ条件で何世代にもわたって飼育されていたため、雄と雌のメタボローム間のこの明確な区別は、これら 2 つの亜種間の遺伝的相違によって引き起こされた可能性が最も高くなります。 ただし、実験室で飼育された MUS グループと DOM グループの両方から各性別の wMUS も分離されます。 これは、マウスの尿メタボロームが亜種、性別、環境によって異なることを示しています。 したがって、食物、微生物叢67、植物、自然に存在する空気中に存在する分子などの外部環境の各構成要素が、個人の代謝プロファイルや代謝産物の処理に直接影響を与える可能性があると我々は予測しています。 図 1B のプロテオミクス データは、性別が分離の主な要因であることを示しています (説明された変動の 31%、x 変量 1)。 ゲノムの違いにより、MUS 男性と DOM 男性の区別は明らかであり、これは女性にも当てはまります。 ただし、メタボロームと同様に、wMUS 男性 (wMUS.male vs Other(s)、比較 2 (y 軸): 曲線下面積 - AUC = 0.9761、p = 2.798e-06) および wMUS 女性 (wMUS.mouth vs Other(s))他の (AUC = 0.9543、p = 7.779e-06) は、他のすべてのグループから再び分離されます (つまり、ほぼ完全な識別)。ただし、このシナリオでは、wMUS と MUS は DOM よりも互いに近いです。 これは、環境の影響はメタボロームよりも低いものの、3 つの要素 (性別、グループ、環境) のすべてが分化に影響を与えるという合理的な証拠です。 次に、化学伝達における既知の輸送機能について、データセット全体から 8 本鎖ベータ バレルを持つリポカリンと 10 本鎖ベータ バレルを持つカリシンのみを抽出しました (68 年にレビュー)。 ここ (図 1C) では、MUS と wMUS の男性が重なっており、MUS と wMUS の女性も同様です。 ただし、DOM 女性は DOM 男性からあまり離れておらず、最低の AUC スコアに達しています (DOM.女性 vs その他、比較 1 (x 軸) – AUC = 0.5630、p = 5.350e-01)。 wMUS と MUS から分離されました。 この証拠はまた、MUP の発現における性的二型性のレベルが DOM7 よりも MUS で高いという我々が以前に報告した発見を裏付けるものである。 ここでの主な結論は、リポカリンとカリシンの変動は環境（MUS 対 wMUS）ではなく、遺伝的差異（DOM 対 MUS）によって引き起こされ、プロテオーム全体とメタボローム全体は環境によって調節されるということです。

プロテオームとメタボロームはゲノムと環境の制御下にあります。 判別分析 sPLS-DA は、野生由来マウス wMUS が実験室で飼育された MUS および DOM グループから明確に区別されるという点で、メタボローム (A) およびプロテオーム (B) に対する環境の強い影響を明らかにしました。 しかし、リポカリン (C) はゲノム制御下にあり、これは DOM の雄と雌が各性別内で重複する MUS および wMUS から分離されていることによって実証されています。 背景予測 (ポリゴン) は、最大距離法に基づいています。 各性別 (D) を最もよく表すタンパク質と揮発性物質を検出するために、分類用のランダム フォレストを使用して、並べ替えられた Out of Bag (OOB) スコアに基づく重要性によってランク付けされた上位 30 個の性決定分子を表示します (D-私）。 各株の重要な揮発性物質の上位 2 つの例は (J–O) にあります。 化学構造は https://www.chemspider.com から無料でダウンロードできます。 カラーコード: 全体的に濃い色はオス、明るい色はメスです。

これらのタンパク質と揮発性物質のどれが性別による違いを最もよく予測するかを検出するために、分類にランダム フォレストを使用しました (図 1D-I)。 図 1J-O では、ランダム フォレストで検出された、性別を最もよく区別する最も重要な化合物の例を示しています。 タンパク質を見ると、MUP20 (ダルシンとして知られています) は MUS (9 位) と DOM (2 位) では性別をよく表していますが、wMUS ではそうではありません。 たとえば、2 位は自然免疫において中心的な役割を果たす女性偏りタンパク質 C3 (べき乗則グローバル誤差モデル - PLGEM、FDF-M = 20.6、PwMUS = 0.02) を占め、ENO1 は 4 位 (FDF-M = 0.02) です。 5.9、PwMUS = 0.003）は免疫グロブリン産生を刺激します（UNIPROT 機能、https://www.uniprot.org/ から抜粋）。 この矛盾は、wMUS が野生で捕獲されたマウスからの直接の子孫であるのに対し、MUS と DOM は同じ施設内で何世代にもわたって繁殖、飼育されているという事実によって引き起こされる可能性があります。 野生環境は、マウス施設の標準的な条件よりも免疫学的に困難であるため、野生の母親はおそらく、微生物叢と宿主微生物叢の影響を受ける「免疫記憶」を子孫に伝えたと考えられます67,69。 これは、免疫系プロセス (タンパク質: CD48、C3、CD59A、CD44、SDC4、LCN2、DPP4) によって支配される wMUS (MUS や DOM とは異なります) の高度に濃縮された重要な GO ターム (FDR < 0.01) によっても裏付けられます (MUS や DOM とは異なります)。 、EZR）。 さらに、研究室で飼育された DOM および MUS と野生マウスの間の微生物群集の組成の違いは、同じ施設で同様のマウスと設計を使用して以前に研究されています 70。 彼らは、実験室の DOM と MUS が類似した微生物叢を持っており、両方とも wMUS および wDOM とは異なることを発見しました。 彼らの発見は、多様な微生物群集がプロテオミクスおよびメタボロミクスの変動に寄与している可能性があることを示唆しています。

マウスでは、配偶者の選択は雌だけに依存しているわけではありませんが、どちらの性別もある程度「好み」を持っています71,72。そこで私たちは重要な質問をしました。性的二形性を持つタンパク質と揮発性物質の数はどれだけあるのか、そして両方の亜種は同じ化学システムを使用しているのかということです。合図？ 男性と女性は異なる尿化学プロファイルを持ち、2 つの亜種は異なるシグナル伝達システムを進化させた可能性があるという仮説を検証するために、差次的発現の PLGEM モデルを使用して性的二型のレベルを抽出し、深層学習と組み合わせて特定することを目的としました。 3 つのマウス グループそれぞれの重大な性別に偏ったデータの雲の中で最も重要な (代表的な) 分子。 図2A〜Fでは、揮発性物質（A〜C）とタンパク質（D〜F）が平均シグナル強度に対する倍数差（FD）としてlog2スケールでプロットされたMAプロットを示します（図2A〜F）。 ランダム フォレストで同定された重要なタンパク質と揮発性物質、および最も重要な分子の上位 25 位までにランク付けされたもの (重要度 > 0.1) には、遺伝子名または化合物名がラベル付けされています。 ここでの安心できるメッセージは、深層学習で同定されたトップ分子のほとんどが差次的発現解析を使用して裏付けられたということです (例: DOM および MUS の MUP20、wMUS の MUP21)。

性的二形性分子は、性および株固有の匂い空間を維持します。 異なる量で存在する揮発性物質 (A ～ C) とタンパク質 (D ～ F、p < 0.05、abs(FD > 2)) は緑から青までスケールされますが、「ランダム フォレスト」で重要であると特定された上位 10 個のタンパク質と揮発性物質のみが でラベル付けされます。遺伝子名や化合物番号。 y = 0 より上には女性に偏った分子があり、男性に偏った分子は赤い線 (y = 0) より下にあります。 次の比較には、p < 0.05、abs(FD) > 2 の有意な性偏りのある揮発性物質とタンパク質が含まれていました。 3 つの比較すべて (G-I) では、男性のほうが性偏りのある揮発性物質が多く、女性のほうが性偏りのあるタンパク質が多かったです。 このパターンは 3 つのグループすべてで重要ですが、各グループは異なる揮発性物質とタンパク質によって性的性質を明らかにします (J-K の交差プロット)。 略語: abs() は次の絶対値を意味します。 FDは倍数差の略です。

私たちがここで報告する最も興味深い結果は、男性がより多様な揮発性物質を生産するのに対し、女性はより多様なタンパク質を生産する一方、総タンパク質量は男性の方が実質的に豊富であるということです。 この相違は、研究された 3 つのマウス グループにわたって一貫しており、偶然に現れた可能性は低いです (カウントに関するフィッシャーの正確検定: PDOM = 2.248e-11、PMUS < 2.2e-16、PwMUS < 2.2e-16)。 .2G～I。 図2J–Kでは、交差プロットを使用して、性同一性が各マウスグループの異なる分子によって表されること、またはすべての雄（揮発性物質34個、タンパク質3個）またはすべての雌（揮発性物質13個、タンパク質18個）に共有される分子によって示されることを示しています。タンパク質）はあまり一般的ではありません。 これは、雄と雌の匂い空間は系統に偏った発現を持つ分子によって支配されている一方、マウスの起源に関係なく雄または雌で定型的に生成される分子はあまり一般的ではないことを意味します。 このような共有分子の代表的な例は、研究された 3 つのマウス グループすべてにおいて著しく男性に偏っている MUP20 です。 さらに、MUP20 は雄のみに特異的に発現しているわけではなく、研究した 3 つのマウス グループすべてにおいて雄に偏っています。 これは、これまでに報告されているダルシンのフェロモン活性が、性特異的（固有の）発現によってではなく、発現の違いによって駆動されていることを意味します。

プロテオームとメタボロームがどのように相互作用するかを解明するために、ブロック (つまり、プロテオームのブロックと揮発性物質のブロック) に対して判別分析を使用しました。 まず、3 つのグループすべての男性と女性に、男性性と女性性を定義する共通の観察可能な特徴があるかどうかを尋ねました。 図 3A では、女性に典型的なタンパク質のブロックがはっきりとわかりますが、揮発性物質が大半を占めるブロックは男性をよく表しています。 曲線下面積 (AUC) を使用して、タンパク質では両方の次元 (AUC1 対 AUC2) で識別が完璧であり、揮発性物質ではさらに優れているという証拠を提供しました (タンパク質: AUC1 = 0.9413、p = 1.429e-08、AUC2 = 0.9452、p = 1.071e-08; 揮発性物質: AUC1 = 0.9796、p = 7.208e-10、AUC2 = 0.9821、p = 5.857e-10)。 図 3B の成分レベルでの相関構造の全体的な概要により、プロテオミクス データとメタボロミクス データの間に強い相関関係があることが明らかになり (r = 0.92)、これは両方のタイプの分子が組み合わせでセクシュアリティを表すという解釈を提供します。 図 3C は、相関係数の分布 (r > 0.65) がランダムではなく、円形ヒストグラムに基づいて、最も豊富なタンパク質が最も豊富な揮発性物質と正の相関があることを示しています。 したがって、タンパク質と揮発性物質の間の最良の相関関係 (r > 0.62) を表す図 3D のネットワークを抽出しました。

プロテオームとメタボロームを相関分析と統合することで、新たな潜在的な相互作用が明らかになりました。 クラスター化イメージ マップ (A) は、相関するタンパク質と代謝産物が系統に関係なく、すべての個人の性差を最もよく説明することを示しています。 男性はより多くの相関のある揮発性物質を持ち、女性はより多くの相関のあるタンパク質を持っています。 成分レベルでタンパク質と揮発性物質の間には正の相関関係があります (相関 = 0.92、p < 0.05) (B)。 このマルチオミクス分子シグネチャは、主に、非常に豊富なタンパク質と揮発性物質との間の相関によって引き起こされます (C)。円形ヒストグラムを参照してください。 厳密なネットワーク解析 (相関 > 0.6) は、タンパク質と揮発性物質 (D) およびリポカリン (のみ) と揮発性物質の間の潜在的な相互作用を示しています I)。

揮発性物質とタンパク質の結合性が最も高く、ランダム フォレストによって重要であると特定されているもの (図 1D、F) は (A1677) に典型的であり、これは 2(5H)-フラノン、5,5-ジメチル- (つまり 5) ,5-ジメチルフラン-2(5H)-オン)。 それはブテノリドとして知られる有機化合物に属します。 私たちのネットワークでは、この性別に偏りのない化合物は、女性に偏ったLCN2およびLCN11、および男性に偏ったMUP1およびMUP10と相関しています。 2(5H)-フラノンは細菌の増殖を調節するために真菌や細菌によって産生されるクオラムセンシング分子であり、たとえばウシのOBPはこの化合物を捕捉して細菌の増殖を防ぎ、病原体に変わるため、この関係は興味深い73。 同時に、LCN2 はマウスやヒトの鉄キレート細菌シデロホアを除去することにより細菌の増殖を防ぎます 74。 もう 1 つの重要な分子 (図 1d の DOM、図 1e の MUS) は A2124 です。これは (1,2,3,5,8,8a)-ヘキサヒドロ-ナフタレンであり、ジソキシロネンとしても知られ、非常に疎水性の高い分子です。尿中のセスキテルペノイドに影響を与えるため、水性環境に入るにはタンパク質トランスポーターが必要である可能性があります。 私たちのネットワークでは、この化合物は女性に偏ったタンパク質LCN2とも相関しており、DOM、wMUS、およびMUSの女性に豊富に含まれています。 この分析により、MUP20 と A919 (2-アセチル-3-チアゾリン) の間に高い相関関係があることも明らかになりました。 この化合物は、ダルシンの天然リガンドである 2-s-ブチルチアゾールに非常に似ています。 しかし、我々のデータでは、2-アセチル-3-チアゾリンは2-s-ブチルチアゾールよりも男性性をよりよく明らかにします。これは、2-アセチル-3-チアゾリンがDOMとMUSの男性に特有であり（約20倍の差、p < 0.0001）、wMUSでは著しく男性に偏っているためです（約8倍）差、p < 0.0001)。 さらに、2-アセチル-3-チアゾリンと2-s-ブチルチアゾールの構造は非常に似ているため、同じトランスポーターダルシン（MUP20）を持っている可能性があります。 揮発性物質とタンパク質の間の潜在的な関係についてさらなる洞察を得るために、他のタンパク質を含まない完全な揮発性物質セットとリポカリンのブロックに対して sPLS-DA を実行しました。 上で説明した関係は図 3E でも再度裏付けられていますが、新しく興味深い関連性もいくつか見つかりました。 代表的な例は、2-メチル-1-ノネン-3-インである A784 と相関する MUP8 です。 この化合物は植物/食品由来であり、高い抗菌活性を持っています75。 これは、DOM 男性では上昇し、DOM 女性ではわずかに低くなりますが (FD = 2、P = 0.08 したがって NS)、少数の MUS および wMUS 個体のみがこの化合物を持っていました。 すべての個体およびマウス グループにわたる MUP8 とメチル-1-ノネン-3-インの間の相関関係 (r = 0.62) は有意です (P < 0.05)。 このアプローチはタンパク質とその潜在的なリガンドの間に興味深い相互作用をもたらしますが、さらなる結合実験を行う必要がありますが、これはこの研究の範囲を超えています。

この比較では、リポカリンファミリーのタンパク質のサブセットに対してランダムフォレストを実行しました。 まず、wMUS と MUS における性分離における個々のタンパク質のランダムフォレスト (RF) アウトオブバッグ重要性をプロットしました (図 4A)。スピアマン順位相関が高く (rho = 0.86)、有意であることがわかりました (p = 3e- 10; R2 = 0.51)。 これは、それらが遺伝的により類似しており、したがって同じタンパク質が性分離の特徴であるためです。 同様に、DOM 対 MUS における RF 重要度をプロットしました (図 4B)。 予想通り、2 つの亜種間の遺伝的相違により、DOM と MUS の間の相関は MUS と wMUS の間よりも低かった (rho = 0.64; p = 0.0001; R2 = 0.25)。 性分離の RF 重要度を亜種分離の RF 重要度 (MUS、DOM) に対してプロットすると、非常に低い相関関係が明らかになりました (rho = 0.59; p = 0.0005; R2 = 0.001) (図 4C)。 この分岐パターンは、リポカリンの特殊な性質の証拠を提供します。たとえば、MUP20 と MUP21 はすべての研究グループで性的同一性を明らかにする一方、MUP14 と MUP8 の存在量は亜特異的状態を示します (図 4D ～ E も参照)。 全体として、MUP20 (ダルシン) は、私たちの完全なプロテオミクス データセットにおける性的二型性の主な要因でもあります。 ヒートマップ (図 4D ～ E) では、MUS と DOM のみが比較されます。これは、これらが同じ施設で飼育されたためです。 ここでは、sPLS-DA スコアを使用して、尿中に以前に報告されているよりも多くのリポカリンが存在し、その変動が大きいことを示します。 階層的クラスタリングにより、性別はリポカリン変動の絶対的な予測因子ではないものの、良い影響を与えることが裏付けられました。

組み合わせリポカリン コード。 性分離における特定のタンパク質の重要性のランダム フォレスト (RF) プロット：（A）MUS に対する wMUS。 (B) MUS に対する DOM。 (C) では、性別の分離に対する RF の重要性が亜種の分離に対してプロットされています。 個々のポイントは、青 (男性に偏った) から赤 (女性に偏った) までスケールされます。 (D – E) 階層的クラスタリングにより、リポカリン存在量の組み合わせの性質が明らかになります。 ヒートマップでは、sPLS-DA を使用して性分離に対するタンパク質の相対的な寄与を示します (x 軸 – 個体名、y 軸 – リポカリン遺伝子名)。

マウスの尿中の化学シグナルの最も顕著な特徴は何ですか? それは揮発性物質ですか、それともタンパク質ですか？ 他の研究とは対照的に、ラベルフリー質量分析ではサンプルから直接大量の尿 (10 μl) を使用し、IPG ストリップやゲルの使用を避けました。 ゲルベースの MUP 研究の多くは、等電点 pI 3.9 ～ 5.1 の範囲の IPG ストリップまたはゲル上でタンパク質の等電点電気泳動を採用していますが、これは MUP のみを検出し、女性でより高い pI を持つ OBP や LCN などの他のほとんどのリポカリンは検出しません。 このアプローチにより、性的二型の主な要因として男性の MUP に焦点が当てられることが多くなりましたが、女性の尿中に存在する他の何百ものタンパク質とは対照的に、MUP は過剰に存在しています。 我々は、ヨーロッパではノルウェーから黒海まで続く狭い雑種ゾーンを形成する 2 つのハツカネズミ亜種 DOM と MUS を使用しました 76,77。 私たちは、性選択の代理として化合物の生産における性差を使用し、亜種の違いは種分化の代理として使用しました。 私たちは、環境と衛生状態（野生動物と研究室で飼育された動物）の組み合わせが尿のプロファイルに影響を与えるかどうかを調べるために使用された、さらに別の wMUS 動物のセットを用意しました。

メスのマウスの尿中にはメスに偏ったさまざまなリポカリンが含まれており、これらのリポカリンの一部は以前は目78、鼻79、80、81、82、口腔83、および膣63の粘膜分泌物でのみ検出されていたことを初めて示した。 、84。 MUP は肝臓で高度に発現されており 85、MUP は尿中に排泄され、尿跡として沈着し、その結果リガンド (VOC) がゆっくりと放出されることが繰り返し実証されています。 マウス OBP は肝臓では発現されません 86 が、膣では豊富に存在し、LCN11、LCN2、MUP9、ダルシン、その他のリポカリンメンバーを含む他の検出されたタンパク質と共発現されます。 それらは発情期と発情期の間に上方制御され、発情前期にはより低いレベルに低下します63。 したがって、女性の腺や生殖器官は、尿中に検出されるタンパク質の一部を生成し、生殖状態を反映している可能性があります。 これは、尿中の雌MUPの量が実験室29およびwMUS28マウスの発情周期と相関することを実証した我々の以前の研究を裏付けるものであり、68でレビューされている。

より広い視野に立って、我々は生物学の基本的な問題、すなわち、主に嗅覚の合図に依存する動物において性的欲求がどのように伝達されるのか87、そして単一のフェロモンまたは化合物の混合物が潜在的に受信者の社会的および生殖行動を刺激する役割を果たす可能性があるかどうかに触れた。 。 哺乳類では、性は性的二型によって維持されることが多く、一部の構成要素は脳内で特異的に処理される性的形質を示すように進化し12、13、90、その他の構成要素は性に偏った代謝処理36や免疫防御の結果である91、92。 性特異的なタンパク質や化合物のすべてが化学シグナル伝達に関与しているわけではありません。 しかし、私たちのデータや他の研究から、デバネズミの口周囲分泌物と同様に、マウスの化学シグナルには、少数の分子による強い影響ではなく、多くの分子による小さな影響が特徴的である可能性が高いことがわかります93。 私たちのデータでは、性的性質は、化学伝達における役割が知られているリポカリン（MUP、OBP、LCNなど）や、多くの研究室で研究されているいくつかの揮発性物質（SBT、ファルネセン、ピラジンなど）や種を介してよく示されています。 、例えばデバネズミ93。 しかし、私たちのデータに含まれるタンパク質と揮発性物質の大部分は、性的シグナル伝達に関してこれまで研究されていませんでした。 もちろん、検出された各化合物を個別の行動設定でテストするのが最善ですが、これは事実上不可能です。 この論文で提示されているもう 1 つのオプションは、相関パターンを持つ化合物の検索に基づいた事前選択であり、したがって、個人の性別、亜種、衛生状態などの生物学的特徴を表す可能性がある可能性があります。 揮発性物質が疎水性すぎる場合は、リガンドが水性環境（尿など）に入るのを助けるタンパク質トランスポーターが必要です。 したがって、タンパク質と揮発性物質がある程度相関していると予想するのは合理的であり、これはまさに私たちの研究が示していることです。 揮発性物質はタンパク質と相関していますが、タンパク質とその潜在的なリガンドのより大きなネットワークに組織化されているものはほんのわずかです。 これらの相関関係が抽出されると、MUP20 と 2-アセチル-3-チアゾリンなどのタンパク質とリガンドの組み合わせ間の推定上の関係や、新しい推定上のペア (LCN11 と 2(5H)-フラノンなど) がわかります。 相関関係が因果関係と同じではないことは承知していますが、このアプローチは、この研究で示された分子プロファイルの複雑さに基づいて、一連の新しい仮説につながる可能性があります。

結論として、我々は深層学習とデータ統合を使用して、マウスの尿メタボロームとプロテオームから、性別および亜種特異的であり、化学シグナル伝達に関与している可能性が高い分子を特定しました。 また、男性に偏ったMUPだけではなく、少なくとも26の異なるリポカリンとカリシン（12～16は女性に偏ったもの）によってセクシュアリティが示されることも初めて示した。 しかし、このグループのタンパク質に共通するペプチドの数により、公平な方法に基づいてこれらのタンパク質を絶対定量する必要性が明らかになります。 さらに、DOM と MUS の間の性偏りのある分子の存在量の顕著な違いにより、DOM マウスと MUS マウスの種分化の​​際に性的シグナル伝達系に強力な選択が存在することが明らかになりました。

すべての動物処置は、チェコ共和国法第 17 条第 1 項に厳密に従って実施されました。 246/1992。 野生型 MUS の取り扱いは、カレル大学理学部の地域倫理委員会によって認定番号 2 に従って承認されました。 27335/2013-17214。 野生由来マウスは、ストゥデネツにある脊椎動物研究所の繁殖施設（農業省認可 61974/2017-MZE-17214）で飼育されました。 以下の株は、MUS (アルメニア: MAM、チェコ: MCZ および PWK、ジョージア: MGA、ポーランド: MPB、ブルガリア: SOK および SVEN) および DOM (アルジェリア: BZO、オーストリア: BING および URG、キプロス: DCA および DCP、デンマーク) を表していました。 : DDO、​​イタリア: DJO、ポルトガル: SAGR および SOAL) (詳細については、94、95、96、および https://housemice.cz/en/strains/ を参照)。 この研究は、ARRIVE ガイドライン (https://arriveguidelines.org) に従って実施され、報告されました。

この実験 (図 5A) では、野生の Mus musculus musculus (wMUS: 野生で捕獲されたマウスからの直接の子孫、10 ペア)、実験用の M. m. の 3 つのグループから合計 56 匹のマウスを使用しました。 筋（ＭＵＳ：実験室で飼育されたマウスの世代Ｇ３〜Ｇ６０、８ペア）および実験室Ｍ． ドメスティックス (DOM: 実験室で飼育されたマウスの世代 G1 ～ G67、10 ペア)。 すべての個体に同じ食餌（ST1 ペレット、Velaz、プラハ、チェコ共和国）と水を自由に摂取させ、安定した条件下（すなわち、14:10 時間、昼夜逆転、温度 t = 23 °C）に保ちました。 私たちは、希釈の潜在的な違いを克服するために、彼らの尿を 4 ～ 6 回採取しました。 尿の最終量はマウスあたり 25 ～ 100 μl であり、すべてのサンプルはさらなる分析の前に凍結されました (-80 °C)。 これらのサンプルを GCxGC-MS/MS で測定し、並行して追加の 10 μl のサンプルをタンパク質の nLC-MS/MS 分析に使用しました (以下を参照)。 サンプリング中に安楽死または屠殺された動物はいなかった。 私たちは、個体が採尿管に排尿し、その後ケージに戻されるように操作しただけです。

実験計画、フィルタリング、正規化。 研究室で飼育された DOM と MUS、および野生の wMUS (A) の 3 つのグループの各性別の個体から繰り返し採取したマウスの尿を使用しました。 私たちは、尿タンパク質と揮発性物質の分析に焦点を当てました。 ブランクのみで発生した揮発性物質 (B、灰色のバー) を除外しましたが、ブランクとサンプルで発生した揮発性物質 (緑色) は、混合正規モデルの事後 p 値に基づいて選択されました (方法を参照)。 ブランクおよびサンプルに属する p < 0.05 (つまり、対応する FD < 7.1) を有するものは削除されました (赤線)。 これは、同一性尤度 IL < 0.9 (C) に対応します。 残りの化合物 (N = 875) は、サンプル内でのみ存在するか、ブランクよりもサンプル内で有意に多量に存在するため (FD > 7.1)、関連があるとみなされました (FD > 7.1。分位正規化により、サンプル間でシグナル強度 (SI) の変動がかなり低くなりました (D)。 FD は、倍数差の略です。チューブ、マウスの写真、および化学構造 (A) は、著者が BioRender.com を使用して作成したものです。

尿揮発性物質は、ファイバー (DVB/CAR/PDMS_grey; Supelco、USA) 上のヘッドスペース固相マイクロ抽出 (HS SPME) を使用してサンプリングされました。 抽出前にサンプルを 55 °C で 5 分間インキュベートしました。 抽出は１０分間行った。 揮発性物質は、質量検出機能を備えた二次元包括的ガスクロマトグラフィー (GCxGC-MS; Pegasus 4D、Leco Corporation、米国) を使用して分析されました。 分離には、中極性分離カラムと無極性分離カラムを組み合わせて使用​​しました。 プライマリカラム: SLB-IL60 (30 m × 0.25 mm、SigmaAldrich、USA)。 二次カラム Rxi-5sil MS (1.4 m × 0.25 mm、Restek、オーストラリア)。 他のパラメータは次のように設定されました:入口温度 270 °C、スピットレス モード、一定の He 流量 1 ml/min、変調時間 4 秒 (ホット パルス 0.6 秒)、二次オーブンに対する変調温度オフセット 15 °C。 一次オーブンに適用される温度プログラム: 50 °C (1 分間保持)、その後 (10 °C/分) で 320 °C (3 分間保持) まで上昇します。 二次カラムに適用された温度オフセットは + 5 °C でした。 トランスファーラインの温度は 250 °C に維持されました。 質量検出器には、EI イオン源と TOF 分析装置が装備されており、統合された質量分解能が可能になりました。 スキャンされた質量範囲は 30 ～ 500 m/z でした。 イオン源チャンバーは 250 °C に保持されました。 機器の制御とデータ処理には LECO の ChromaTOF v4.5 が採用されました。 選択された化合物は、その質量スペクトルを質量スペクトルのライブラリー (NIST MS 2.2、米国) と照合することによって同定されました。

データ分布のヒストグラムを生成し、サンプルではなくブランクでのみ発生する化合物を含む行をすべて削除しました。 結果として生じる分布は、サンプル内でのみ、およびサンプルとブランク内でのみ発生した化合物を含む二峰性です (図 5B)。 どの化合物が生物学的に関連しているかを判断するために、2 つの重複する正規分布の混合内の 2 つのピークのいずれかに対する同一性の事後確率を計算する「mixtools」97 ルーチンを使用しました。 ブランクおよびサンプルと同一性を持つすべての化合物を p < 0.05 で除外しました (図 5C)。 2 つのピークのいずれかに対する同一性の可能性を視覚化するために、残りのすべての「生物学的に関連性のある」化合物が LI > となるように、− 1 ～ 1 の範囲の単純な同一性指数 LI = (サンプル – ブランク)/(サンプル + ブランク) を使用しました。 ０．９（図５Ｃ）。 次に、分位数に基づく正規化を使用しました。これは、図 5D に視覚化されている、R software98 の「preprocessCore」パッケージの関数 Normalize.quantiles を使用してピーク面積 (つまり、強度) の行列を正規化します。 差次的に豊富な化合物の p 値を抽出するために、プロテオームの分析と同様にべき乗則グローバル エラー モデル – PLGEM99 を使用しました (以下を参照)。

すべてのタンパク質サンプルを冷アセトンで沈殿させ、14,000 rcf、0 °C で 10 分間遠心分離しました。 続いて、乾燥ペレットを消化バッファー (1% SDC、100 mM TEAB – pH = 8.5) に再懸濁しました。 各溶解物のタンパク質濃度は、BCA アッセイ キット (Fisher Scientific) を使用して測定しました。 タンパク質２０μｇ中のシステインを、最終濃度５ｍＭ ＴＣＥＰで還元し（６０℃で６０分間）、１０ｍＭ ＭＭＴＳ（すなわち、Ｓ－メチルメタンチオスルホネート、室温で１０分間）でブロックした。 サンプルをトリプシン(サンプルあたり1μgのトリプシン)で37℃で一晩切断しました。 ペプチドは、Michrom C18 カラムで脱塩されました。 ナノ逆相カラムを使用しました (EASY-Spray カラム、50 cm × 75 μm ID、PepMap C18、2 μm 粒子、100 Å 細孔サイズ)。 溶出ペプチドカチオンはエレクトロスプレーイオン化によって気相イオンに変換され、78、79、83 に記載されているものと同じパラメーターを使用して Thermo Orbitrap Fusion (Q-OT-qIT、Thermo) で分析されました。

LC-MS データは MaxQuant ソフトウェア (バージョン 1.6.34) で前処理されました66。 誤発見率 (FDR) はタンパク質とペプチドの両方で 1% に設定され、最小ペプチド長は 7 アミノ酸と指定されました。 Andromeda 検索エンジンは、44,900 のエントリを含む、修正された Uniprot ハツカネズミ データベース (2015 年 6 月にダウンロード) に対する MS/MS スペクトル マッピングに使用されました。 すべての MUP および OBP 配列を削除し、その代わりに Ensembl データベースからの MUP と NCBI からの OBP の完全なリストを追加するようにデータベースを変更しました (sensu-citation86)。 次に、Uniprot に欠けていたいくつかの Tremble シーケンス (KLK、BPI、SPINK、SCGB/ABP、LCN など) を追加しました。 このデータセットは、補足データセット 1 として FASTA 形式で提供されます。酵素特異性は C 末端から Arg および Lys に設定されており、プロリン結合 100 での切断と最大 2 つの切断ミスも可能です。 システインのジチオメチル化は固定修飾として選択され、N 末端タンパク質のアセチル化とメチオニン酸化は可変修飾として選択されました。 MaxQuant の「実行間の一致」機能を使用して、質量と保持時間 (最大偏差 0.7 分) に基づいて識別情報を他の LC-MS/MS 実行に転送しました。 定量化は、独自のペプチドとカミソリペプチドを組み合わせたラベルフリーアルゴリズム 66 を使用して実行されました。 その後のすべての分析は R ソフトウェア 98 で実行されました。 データ分布が正規化後に同じ種類の分布に準拠していることを確認するために、「mixtools」97 を使用しました。 次に、べき乗則グローバル エラー モデル - PLGEM99 を使用し、関数 plgem.fit および plgem-stn97 を使用して発現量の異なる/豊富なタンパク質を検出しました。 男性と女性の分離における重要なタンパク質の重要性を検出するために、R ソフトウェア 98 内の分類にランダム フォレスト 101 を使用しました。 すべてのプロットと図は、ggplot2102 を使用して R で生成されました。 R ソフトウェアは、GNU General Public License の条件に基づいて配布されます。 ライセンスのバージョン 2 と 3 のコピーは、https://www.R-project.org/Licenses/ にあります。 元の表、LC-MS/MS および GCxGC/MS の表は補足データセット 2 に提供されています。

質量分析プロテオミクス データは、PRIDE パートナー リポジトリを介して、データセット識別子 PXD037086 および https://doi.org/10.6019/PXD037086 で ProteomeXchange コンソーシアムに寄託されています。 結果の表は補足データとして利用できます。 メタボロミクス データは、識別子 MTBLS7422 で EMBL-EBI MetaboLights データベース (https://doi.org/10.1093/nar/gkz1019、PMID: 31691833) に寄託されています。 完全なデータセットは、https://www.ebi.ac.uk/metabolights/MTBLS7422 からアクセスできます。

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PS は、EU H2020 (No 810224) から資金提供された MICOBION プロジェクトによって支援されました。 TM は、プラハのカレル大学の助成機関 (GAUK; No. 1191419) から資金提供を受けました。 スチュデネクでのマウスの飼育は、戦略 AV 21 プログラム内の CAS と CSF 助成金 16-23773S によって支援されました。 プロジェクトでは、質量分析測定のために、プラハのカレル大学理学部、BIOCEVのプロテオミクスコア施設（OP VaVpI CZ.1.05/1.1.00/02.0109の支援）を利用しました。 チェコフェノゲノミクスセンターは、チェコ科学アカデミー RVO 68378050 およびプロジェクト LM2018126 によって支援されています。 MEYS および CZ が提供するチェコフェノゲノミクスセンター。02.1.01/0.0/0.0/16_013/0001789 チェコフェノゲノミクスセンターのアップグレード: に向けた開発MEYS と ESIF による翻訳調査。 資金提供者は、研究の設計、データの収集と分析、出版の決定、原稿の準備には何の役割もありませんでした。 教授にとても感謝しています。 Miloš Macholán は、この原稿の初稿についてコメントを寄せてくれました。

カレル大学、ヴェステク、プラハ、チェコ共和国、BIOCEV、理学部、動物学部

ロマーナ・ストプコヴァ、テレザ・マチェコヴァ、アリカ・ドドコヴァ、パベル・タラッコ、ペトル・ザチェク、パベル・ストプカ

チェコフェノゲノミクスセンター、チェコ科学アカデミー分子遺伝学研究所、ヴェステク、チェコ共和国

ラディスラフ・セドラチェク

研究施設ストゥデネツ、脊椎動物研究所、チェコ科学アカデミー、ブルノ、チェコ共和国

ヤロスラフ・ピアレク

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RS、PS、AD は原稿の初稿を書き、JP は Studenec の施設でマウスモデル MUS と DOM を準備し、TM は wMUS のサンプルを収集しました。 R.Se. 実験計画と原稿執筆を手伝ってくれました。 P.Ž. GCxGC-MS 機器を実行し、PT は nLC-MS/MS を実行し、両方とも最終データセットの準備に役立ちました。 著者全員が執筆に参加し、最終原稿をレビューしました。

パベル・ストプカ氏への対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Stopková、R.、Matějková、T.、Dodoková、A. 他マウスの化学シグナルの変動は遺伝的に制御され、環境によって調節されます。 Sci Rep 13、8573 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35450-8

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受信日: 2022 年 9 月 14 日

受理日: 2023 年 5 月 18 日

公開日: 2023 年 5 月 26 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35450-8

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